Investigadores de Scripps Research han desarrollado una nueva clase de compuestos medicinales que reducen la inflamación dañina mientras preservan la capacidad del cuerpo para combatir infecciones, un objetivo muy esperado en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Los compuestos, llamados ENDOtollinas, funcionan interrumpiendo un «apretón molecular» entre dos proteínas dentro de las células inmunitarias.
La investigación, publicada en Nature Chemical Biology el 6 de abril de 2026, podría llevar a tratamientos más específicos para condiciones como lupus, artritis reumatoide y artritis juvenil, que juntas afectan a más de 15 millones de estadounidenses.
Un componente clave de nuestro enfoque es comenzar comprendiendo los mecanismos biológicos involucrados. Al lograr esto primero, podemos apuntar más fácilmente a la vía que impulsa la inflamación sin afectar otros procesos importantes – dijo Sergio D. Catz, profesor de Scripps Research y autor principal.
Los tratamientos actuales para enfermedades autoinmunes como la hidroxicloroquina funcionan bloqueando ampliamente los endosomas, los compartimentos dentro de las células donde se clasifican y procesan los materiales entrantes, incluidas las moléculas que desencadenan respuestas inmunitarias. Aunque efectivo, este enfoque puede provocar efectos secundarios significativos, como problemas gastrointestinales y, en menor medida, daño visual, lo que lleva a un gran número de pacientes a interrumpir el tratamiento.
Catz y su equipo tomaron un enfoque diferente: se centraron en dos proteínas, Munc13-4 y syntaxina 7, que deben unirse para que los receptores de tipo Toll (TLRs), llamados sensores inmunitarios, se activen dentro de los endosomas. Este «apretón molecular» juega un papel clave en la detección de ADN y ARN extraños de invasores como virus y bacterias. Sin embargo, en enfermedades autoinmunes, los TLR se vuelven hiperactivos, detectando ácidos nucléicos propios, por ejemplo, de trampas extracelulares de neutrófilos, y desencadenan una inflamación crónica y dañina incluso sin una amenaza real.
En colaboración con Hugh Rosen, coautor y profesor de Scripps Research, el equipo examinó aproximadamente 32,000 compuestos con el apoyo del Centro de Selección Molecular del instituto. Los investigadores identificaron moléculas que bloquean específicamente la interacción Munc13-4 – syntaxina 7 sin interrumpir otras funciones celulares. Debido a que Munc13-4 se encuentra principalmente en células inmunitarias, los compuestos ofrecen una forma dirigida de calmar la inflamación.
«La mayoría de los tratamientos para enfermedades autoinmunes manejan los síntomas; no modifican el curso subyacente de la enfermedad», dice Rosen. «Lo emocionante de este enfoque es su potencial para modificar la enfermedad: apunta a la maquinaria molecular específica que impulsa la inflamación, en lugar de suprimir ampliamente el sistema inmunitario.»
Una innovación clave fue examinar los compuestos en un entorno celular intacto. A diferencia de muchos enfoques de selección de medicamentos, que extraen proteínas de la célula, Catz y su equipo desarrollaron un enfoque que mantiene intactos los compartimentos celulares.
«Al mantener las proteínas en su entorno natural, aumentamos la probabilidad de que los compuestos que encontramos realmente funcionen en las células vivas – dijo Jennifer Johnson, autora principal y científica senior de Scripps Research.
El compuesto más potente, ENDO12, redujo la inflamación en modelos animales a los que también se les administró una molécula activadora de TLR. Los niveles sanguíneos de marcadores inflamatorios, como los activadores del sistema inmunitario IL-6 e IFN-γ, y la enzima mieloperoxidasa, disminuyeron significativamente en los tratados.
Crucialmente, ENDO12 no afectó la capacidad de los modelos animales para combatir una infección viral real: mostraron una respuesta inmune antiviral normal cuando fueron expuestos a un virus. Esta selectividad aborda una preocupación importante con los medicamentos inmunosupresores: que amortiguar la inflamación podría dejar a los pacientes vulnerables a infecciones.
Los próximos pasos del equipo incluyen probar ENDOtollinas en modelos que se asemejen más a enfermedades autoinmunes humanas, así como optimizar aún más la química de los compuestos para un uso clínico potencial.
Además de las condiciones autoinmunes, los investigadores sugieren que las ENDOtollinas podrían ayudar a tratar tormentas de citoquinas, las reacciones inmunitarias peligrosas observadas en pacientes con COVID-19 grave y como efecto secundario de la terapia contra el cáncer con CAR-T. Ambos implican un exceso de IL-6 e inflamación descontrolada.
Si bien convertir estos hallazgos en tratamientos para pacientes sigue siendo un objetivo a largo plazo, Catz enfatiza que las ideas mecanicistas son valiosas por sí mismas. Las ENDOtollinas pueden servir como herramientas de precisión para investigar otros procesos celulares regulados por endosomas y lisosomas, incluidas las vías implicadas en la neurodegeneración y la disfunción inmunitaria. Comprender cómo estos compartimentos se estresan o funcionan de manera disfuncional podría tener amplias implicaciones para comprender y tratar enfermedades humanas.
